Блог

НТІС (SERB), Нью Делі, Індія

Підтвердження
Це дослідження було профінансовано Науково-технічною дослідницькою радою (SERB) Департаменту науки та технологій, Нью-Делі, Індія, у рамках схваленого NPDF проекту під назвою «Вивчення ролі нових хімічних речовин на основі натуральних продуктів (NCE) у визначенні стійкості до терапії меланомою» . через аутофагію, спричинену стресом ендоплазматичного ретикулуму (ER)», номер файлу: PDF/2016/002730. Визнано фінансову допомогу RR Науково-технічною дослідницькою радою (SERB), Vasant Kunj, Нью-Делі, Індія.

Рак є генетичним захворюванням, що характеризується нерегульованим зростанням та поширенням злоякісно трансформованих пухлинних клітин. Процес розвитку раку проходить кілька етапів біохімічних та генетичних змін у клітині-мішені. Було виявлено, що деякі дієтичні алкалоїди пригнічують молекулярні події та сигнальні шляхи, пов'язані з різними стадіями розвитку раку, і, отже, корисні при хіміопрофілактиці раку. Хіміопрофілактика раку давно визнана важливою профілактичною стратегією зниження тяжкості раку в системі охорони здоров'я. Хіміопрофілактика раку передбачає використання одного або декількох фармакологічно активних агентів для блокування, придушення, запобігання або реверсування розвитку інвазивного раку.

Піперин є активним алкалоїдом з чудовим спектром терапевтичної активності, таким як антиоксидант, протизапальна, імуномодулююча, протиастматична, протисудомна, антимутагенна, антимікобактеріальна, протиамебна та протиракова дія. У цій статті ми спробували узагальнити сучасні знання про піперін, який підтримує хіміопрофілактичний потенціал цієї дієтичної фітохімічної речовини. Багато механізмів мали зрозуміти хіміопрофілактичну дію піперину. 

Повідомлялося, що піперин інгібує проліферацію та виживання багатьох типів ракових клітин завдяки своєму впливу на активацію апоптотичної передачі сигналів та інгібування прогресування клітинного циклу. Відомо, що піперин впливає на ракові клітини безліччю інших способів, таких як вплив на окисно-відновний гомеостаз, інгібування самооновлення ракових стовбурових клітин (CSC) та модуляція стресу ER та аутофагії. Піперин може модифікувати активність багатьох ферментів та транскрипційних факторів для інгібування інвазії, метастазування та ангіогенезу. Піперін є потужним інгібітором п-глікопротеїну (P-gp) і значно впливає на систему ферменту метаболізму лікарського засобу (ДМЕ). Внаслідок свого інгібуючого впливу на активність P-gp, піперин може звертати множинну лікарську стійкість (MDR) у ракових клітинах та діє як підсилювач біодоступності для багатьох хіміотерапевтичних агентів. У цій статті ми підкреслюємо потенціал піперину як перспективного хіміопрофілактичного засобу проти раку, і знання, які ми зібрали в цьому огляді, можуть бути застосовані при стратегічному плануванні майбутніх досліджень, зокрема досліджень за участю людини на піперині.

Ключові слова: рак, хіміопрофілактика, піперин, апоптоз, зупинка клітинного циклу, самооновлення, біодоступність

Вступ

Рак є смертельною хворобою, яка впливає на здоров'я людини в сучасному світі та призводить до величезних економічних та людських втрат у всьому світі (Siegel et al., 2017 ). Декілька генетичних факторів, факторів навколишнього середовища та способу життя можуть сприяти більш високому ризику розвитку раку у людей. Цікаво, що лише 5–10% випадків раку пов'язані з генетичними дефектами (мутаціями), успадкованими від батька, тоді як решта 90–95% випадків раку викликані чинниками довкілля та способом життя (Anand et al., 2008 ). Фактори способу життя, часто пов'язані з розвитком раку, включають нездорове харчування (наприклад, оброблені продукти, червоне м'ясо), куріння сигарет, канцерогени в навколишньому середовищі, вплив ультрафіолету (УФ), стрес, ожиріння та відсутність фізичної активності (Anand et al.). , 2008).; Парса, 2012 ; Кацьку та ін., 2015 ). Тільки дієта сприяє ~ 30-35% випадків смерті від раку (Doll and Peto, 1981 ). За оцінками GLOBOCAN, глобальний тягар нових випадків раку, за прогнозами, збільшиться з 12,7 мільйона у 2008 році до 20,2 мільйона до 2030 року (Bray et al., 2012 ). Різні дієтичні агенти і «цілісні продукти» мають потужні профілактичні властивості при раку, але на сьогоднішній день лише деякі з цих дієтичних агентів показали ефективність у випробуваннях за участю людини (Scott et al., 2009 ). Ефективність профілактики раку залежить від виявлення потенційних факторів ризику та розуміння того, як на молекулярному рівні ці фактори викликають ініціацію та прогресування раку (Слоан та Гелбанд,2007 ). Найкраще розуміння шляхів передачі сигналів та молекулярних подій, пов'язаних з ініціацією раку, може бути отримано під час спостереження за пацієнтами з більш високим ризиком розвитку певного типу раку. Приблизно 40-50% випадків раку можна зменшити, якщо стратеги охорони здоров'я врахують наявні знання про потенційні фактори ризику (Stewart et al., 2016 ).

Багато дієтичних компонентів (завдяки їх потенційним канцерогенним і мутагенним властивостям) можуть ініціювати зростання пухлини на тваринних моделях і перетворювати нормальні клітини на масу пухлинних клітин (Zielinski, 2014 ). Тим не менш, багато епідеміологічних даних свідчать про те, що регулярне вживання здорової дієти у формі фруктів та овочів може помітно знизити ризик розвитку певних видів раку (González-Vallinas et al., 2013 ). Фітохімічні речовини, які не поживні компоненти в раціоні рослинного походження, нещодавно привернули значну увагу до своєї ролі у профілактиці раку (Landis-Piwowar and Iyer, 2014). Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) розробила певні рекомендації щодо харчування, щоб допомогти людям мінімізувати ризик придбання певного типу раку. Нутригеноміка може суттєво покращити наше розуміння складних взаємодій фітохімічних речовин з раковими клітинами та їхньої потенційної ролі у профілактиці раку (Braicu et al., 2017 ). Тим не менш, профілактика раку за допомогою харчових фітохімікатів вважається недорогим, легко застосовним та доступним підходом. Тому рекомендується навчати людей тому, як вживати фітохімічні препарати як стратегію профілактики раку (Pem and Jeewon, 2015 ).

Харчові фітохімічні речовини вже давно використовуються для їхнього потенціалу як засоби для профілактики раку, що призвело до розвитку хіміопрофілактики раку (Wattenberg, 1985 ). Багато з цих фітохімічних речовин пройшли інтервенційні випробування у зв'язку з їхньою потенційною роллю в хіміопрофілактиці раку (Hosseini and Ghorbani, 2015 ). Піперін, широко споживаний дієтичний фітохімічний препарат, має профілактичні властивості проти раку як на клітинних культурах, так і на тваринних моделях. У цій оглядовій статті ми обговоримо молекулярні механізми, що лежать в основі хіміопрофілактичної дії піперину, та їхнє ставлення до здоров'я людини.

Важливість піперину в їжі

Піперін (1-Piperoylpiperidine, рис Малюнок 1)1 ) є найбільш важливим дієтичним алкалоїдом переважно у плодах та коренях Piper шдгіт L. (чорний перець) та Piper лонгум L. (Довгий перець) видів сімейства Piperaceae (Zheng та ін., 2016 ). Чорний перець, часто званий "королем прянощів", використовувався в індійських медичних системах для лікування шлунково-кишкових та респіраторних захворювань (Gorgani et al., 2017). Характерна гострота та різкий смак перцю обумовлено високим вмістом у ньому піперину. Піперін використовувався в багатьох терапевтичних цілях у минулому і, як очікується, залишиться таким у майбутньому. Піперин є важливою дієтичною фітохімічною речовиною через його присутність в гострій їжі, а також через його фарамакологічну активність (протизапальна, антиметастатична, протиракова, ларвіцидна, лейшманіцидна, імунодепресивна, антимікобактеріальна та протипаразитарна активність). , 2008 ; Lu et al., 2012 ; Sahi et al., 2012 ; Rafiq et al., 2015 ; Rodgers та ін., 2016 ; Samuel та ін., 2016 ; Philipova та ін., 2017 ; Soutar et al.,2017 ). Піперін був уперше відділений від екстрактів перцю Гансом Крістіаном Орстедом у 1819 році (Gorgani et al., 2017 ). Піперін, поряд з його ізомерами ізопіперином, чавіцином та ізохавіцином, належить до сімейства алкалоїдів (Gorgani et al., 2017 ). Алкалоїди складають групу природних органічних сполук, які містять кільцеву структуру та основний атом азоту. В цілому атом азоту знаходиться всередині гетероциклічної кільцевої структури (Корделл, 1981). Алкалоїди тривалий час використовувалися як резервуар для інфраструктури виявлення ліків, і деякі з цих алкалоїдів вже були схвалені Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA), такі як камптотецин, відомий інгібітор топоізомерази I, та вінбластин, який взаємодіє з тубуліном, що приводить до мітотичної катастрофи (Lu et al., 2012 ). Профілактична протиракова дія піперину на деякі види викликають рак агентів, наприклад 7,12-диметилбенз (а) антрацен і бензо (а) пірен, демонструє його потенціал як хіміопрофілактичний засіб проти раку (Selvendiran et al., 2004 ; Vellaichamy et al., 2009 ). Щоб краще зрозуміти механістичну роль піперину в хіміопрофілактиці раку, корисно знати, як розвивається рак.

Структура піперін. Піперин є алкалоїдом, що містить гетероциклічну кільцеву структуру і основний атом азоту. Атом азоту знаходиться всередині кільцевої структури.

Розвиток раку: огляд

Розвиток раку - це повільний і динамічний процес, у якому генетично змінена клітина піддається злоякісної трансформації з утворенням маси пухлинних клітин (Cooper, 2000 ). Розвиток раку складається з принаймні трьох окремих, але взаємопов'язаних етапів: ініціювання, просування та прогресії (злоякісна перетворення), де рак може бути перервано за допомогою фармакологічно активних агентів (рис (Figure2)2 ) (Landis-Piwowar та Iyer, 2014 ). Хоча рак важко піддається лікуванню, його можна запобігти (Anand et al., 2008 ). Насправді 30–40% всіх випадків смерті від раку можна запобігти за допомогою відповідних модифікацій харчування та мінімізації впливу канцерогенів у раціоні та навколишньому середовищі (Donaldson,2004 ). Більшість протиракових хіміопрофілактичних засобів присутні у фруктах, овочах та спеціях і можуть впливати на ракові клітини різними способами (Rajesh et al., 2015 ; Baena Ruiz and Salinas Hernandez, 2016 ). Однак валідація механізмів, за допомогою яких ці компоненти пригнічують рак, обов'язкова, перш ніж їх можна буде прописати для розгляду дієтичних порціях або до того, як їх можна буде випробувати у випробуваннях на втручання людини (Greenwald, 2002 ). Піперін, фармакологічно безпечний алкалоїд, був ретельно вивчений щодо його хіміопрофілактичних властивостей (Gorgani et al., 2017). У цьому огляді ми обговоримо концепцію хіміопрофілактики раку та проаналізуємо останні досягнення хіміопрофілактичної дії піперину на молекулярному, клітинному та організмовому рівнях, які можуть бути корисними при плануванні майбутніх досліджень та дослідженні нових молекулярних мішеней для терапевтичного втручання.

Критичні кроки у розвитку раку. Рак починається з перетворення нормальної клітини на ініційовану клітину, яка піддається поширенню пухлини з утворенням передракових клітин і, нарешті, прогресує до пухлинних клітин. Хіміопрофілактичні засоби проти раку можуть заважати ініціації (блокуючі агенти) або пізнішим етапам цього багатостадійного процесу (переважні агенти).

Механізм хіміопрофілактики раку: огляд

Хіміопрофілактика раку заохочує використання природних або синтетичних агентів для переривання процесу розвитку раку шляхом блокування або придушення певних молекулярних подій та сигнальних шляхів, пов'язаних із розвитком раку (Landis-Piwowar and Iyer, 2014 ). Хіміопрофілактики були розділені на блокуючих агентів та агентів придушення (рис. (Figure2)2 ) (Ваттенберг, 1985 ). Блоки агенти є інгібіторами ініціації пухлини. Переважні агенти, з іншого боку, пригнічують перетворення ініційованих клітин на передракові та/або пухлинні клітини (Wattenberg, 1985 ). Блокуючі агенти є додатковими на південь від розділені на три групи відповідно до їх механізму дії (мал.(Мал.3).3 ) Зазвичай комбінована хіміопрофілактична стратегія краще, ніж хіміопрофілактика з використанням одного агента. Комбінований хіміопрофілактичний підхід використовує кілька хіміопрофілактичних агентів у низьких дозах для досягнення максимальної хіміопрофілактичної ефективності з мінімальною токсичністю (Chen and Malhotra,2015). Наприклад, GLAD, суміш гефітинібу, лікофелону, аторвастатину та α-дифторметилорнітину, пригнічує онкогенез товстої кишки у мишей APC (Min/+) без токсичності (Mohammed et al.,2013). Комбіновані стратегії хіміопрофілактики підвищують ймовірність того, що цілісні продукти можуть надавати «фармакодинамічну синергію», коли вплив через поєднання численних фітохімічних речовин більш помітний, ніж сукупна сума впливів окремих фітохімічних речовин (Ullah і Ahmad,2016 ).

Механізм хіміопрофілактики раку. Хіміопрофілактичні засоби проти раку можуть інгібувати метаболічне перетворення прокарциногенів на їх кінцеві реакційноздатні інтермедіати (блокуючі агенти групи I) та їх подальшу взаємодію з ДНК, РНК та білками (блокуючі агенти III групи). Альтернативно, блокуючі агенти можуть стимулювати детоксикацію канцерогенів (блокуючих агентів II групи), що призводить до їх виведення з організму. Інші хіміопрофілактичні засоби (переважні агенти) можуть пригнічувати наступні етапи (просування, прогресування) розвитку раку. Деякі хіміопрофілактичні агенти можуть поводитися як блокуючі та пригнічуючі агенти.

Клінічно, хіміопрофілактика раку була класифікована як первинна, вторинна та третинна профілактика. Первинна хіміопрофілактика застосовується для блокування розвитку передракових уражень, тоді як вторинна хіміопрофілактика концентрується на придушенні прогресування цих уражень до раку, а третинна хіміопрофілактика спрямована на запобігання рецидиву або поширенню первинного раку (Greenwald, 2002 ; Steward and Brown, 2013). ). Кінцева мета всіх форм хіміопрофілактичних підходів полягає у зниженні захворюваності на рак та смертності від раку (Wattenberg, 1985).). Тим не менш, існує низка обмежень, що перешкоджають клінічному застосуванню хіміопрофілактичних засобів, таких як грошові витрати та час, необхідний проведення епідеміологічних досліджень; поділ та очищення цих молекул; фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості цих агентів (наприклад, низька біодоступність, низька розчинність, низька стабільність, метаболізм ліків тощо). Примітно, що піперин глибоко гідрофобен і практично нерозчинний у воді, що може ускладнити його використання у клініках. З огляду на, що пиперин широко використовується як невід'ємна частина раціону людини; Піперін можна вводити людям з мінімальною токсичністю та оцінювати на клінічну ефективність.

Хіміопрофілактичні механізми піперину

Важливість хіміопрофілактики раку була визнана на ранніх етапах історії людства завдяки ідентифікації та розробці ралоксифену та тамоксифену для профілактики раку молочної залози та низки препаратів, які можуть лікувати передракові ураження шкіри (Kelloff et al., 1999 ; Wu et al., 2011 ). Перше трансляційне дослідження потенційного хіміопрофілактичного засобу було проведено з використанням 13-цис-ретиноєвої кислоти (похідного вітаміну А), яка показала значне зменшення розміру передракових уражень лейкоплакії порожнини рота та запобігла первинним пухлинам голови та шиї (Lippman та Hong, 1992). Основні хіміопрофілактичні механізми дії піперину включають активацію апоптотичних сигнальних каскадів, інгібування проліферації клітин ., 2017 ). Вищезгадані механізми дії піперину показують, що піперин може робити значний внесок у хіміопрофілактику раку.

Піперін викликає апоптоз у ракових клітинах як in vitro, так і in vivo

Відомо, що багато хіміопрофілактичних засобів викликають апоптоз і використовуються для уповільнення росту пухлини. Апоптоз зазвичай здійснюється двома основними шляхами: мітохондріально-опосередкованим внутрішнім шляхом та зовнішнім рецептором, опосередкованим смертю (Tanaka, 2013 ). На молекулярному рівні піперин може впливати на багато ефекторних білків, що беруть участь в апоптотичному процесі, і може активувати як внутрішні, так і зовнішні шляхи апоптозу. Піперін пригнічував розвиток пухлини та метастазування на мишачій моделі пухлин молочної залози 4T1 (Lai et al., 2012 ). Введення піперину до 4Т1 клітин активованого каспази 3-опосередкований внутрішній шлях апоптозу та індукованого циклу арешту G2/M фази клітинного через ослаблення експресії цикліну В1 (Lai та ін., 2012 ) (Рис) (Figure4).4 ) Обробка піперином помітно знижувала ріст пухлини у моделі голих мишей, ксенотрансплантованих андроген-залежними (PC3) та андроген-незалежними (LNCaP, DU145) клітинами раку передміхурової залози (Samykutty et al.,2013). Інгібуючий вплив піперину на ріст клітин раку передміхурової залози супроводжується зниженням експресії фосфорильованого STAT-3 та ядерного фактора -κB (NF-κB) (Samykutty et al.,2013). Обробка піперином також порушувала експресію андрогенного рецептора (AR) в клітинах LNCaP. Отже, піперин можна використовувати як потенційний хіміопрофілактичний засіб при лікуванні раку передміхурової залози. Піперін є потужним інгібітором ангіогенезу, пов'язаного з раком, та пухлинної інвазивності (Doucette et al.,2013). На інвазивність та метастатичну поведінку ракових клітин часто впливають матриксні металопротеїнази (ММР), а специфічна експресія ММР-1, ММР-3, ММР-9 та ММР-13 пов'язана з метастазуванням та інвазивністю клітин раку молочної залози. in vitro. (Balduyck et al., 2000 ). Піперін значно знижував метастатичну поведінку клітин 4T1, зменшуючи експресію MMP-9 та MMP-3 (Lai et al., 2012 ). Піперин пригнічує експресію MMP-9, індуковану форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA), завдяки своєму інгібуючому впливу на активність протеїнкінази C-α (PKCα) / позаклітинної регульованої сигналом кінази (ERK) 1/2 κB/AP-1 (Hwang et al., 2011). Ці дослідження показують, що піперин може відігравати роль у модулюванні сигнальних мереж, пов'язаних з епітеліально-мезенхімальним переходом (EMT), процесом, який регулює метастазування, самооновлення ракових стовбурових клітин (CSC) та внутрішньопухлинну гетерогенність (Chaffer et al., 2016 ; Kim et al., 2017 ; Shibue and Weinberg, 2017 ). Піперін також є дуже хорошим антиметастатичним засобом проти канцерогенезу легень, що ініціюється клітинами меланоми миші B16F10 у мишей (Pradeep and Kuttan, 2002 ) та переважної PMA-індукованої інвазивної дії клітин фібросаркоми людини HT-1080 (Hwang et al., 2011).). Пероральне введення піперину помітно зменшувало пошкодження ДНК та зшивки ДНК-білок в експериментальній моделі бензо(а) пірен-індукованого канцерогенезу легень (Selvendiran et al., 2006 ). Піперін, мабуть, посилює свою хіміопрофілактичну дію щодо канцерогенезу в легенях за рахунок модуляції рівнів глікопротеїнів у сироватці та тканинах, які є одним із ключових біомаркерів неопластичної трансформації (Selvendiran et al., 2006 ). Піперін демонструє чудову протипухлинну ефективність проти HER2-надекспресуючих клітин раку молочної залози людини завдяки його інгібуючому впливу на передачу сигналів ERK1/2 та блокаду експресії SREBP-1 та FAS (Do et al., 2013). Піперин є потужним інгібітором експресії MMP-9, індукованої епідермальним фактором росту (EGF), і діє за допомогою інгібування активації NF-κB і AP-1 і шляхом втручання в сигнальні шляхи ERK1/2, p38 MAPK та Akt, що призводить до інгібування клітин . Отже, піперин може бути перспективним хіміопрофілактичним засобом при раку молочної залози людини з надмірною експресією HER2 (Do et al., 2013 ). Багато регуляторів виживання клітин, такі як NF-κB, c-Fos, CREB і ATF2, сильно інгібуються піперином (Pradeep and Kuttan, 2004 ). Піперін також є інгібітором сурвівіну, і ця інформація використовувалася для терапевтичного втручання при нейробластомі, ембріонального пухлини походження (Muthukumar and Vanisree, 2011 ; Sattarinezhad et al., 2015). Сурвівін є важливим антиапоптотичним білком, який значно активується при нейробластомі (Hagenbuchner et al., 2016 ). Піперин може інгібувати активність ферменту тирозинкінази EGFR, який є однією з ключових мішеней потенційних хіміопрофілактичних засобів (Kelloff et al., 1996 ; Paarakh et al., 2015 ). Недавні докази показали, що піперин можна використовувати для придушення розвитку раку шляхом впливу на послідовності ДНК людського G-квадруплексу (Tawani et al., 2016). G-квадруплексні ДНК-структури є чотириланцюгові ДНК-структури, які генеруються шляхом плоско-квадратного розташування G-квартетів під час метаболізму ДНК і відіграють життєво важливу роль у регуляції клітинних процесів, які можуть сприяти розвитку раку. Піперін зв'язується з високою афінністю з G-квадруплексною ДНК і, зокрема, зі структурою G-квадруплексу, утвореною в області промотору c-myc (Tawani et al., 2016 ). Здатність піперину пов'язувати структури G-квадруплексу робить його корисним як сильний хіміопрофілактичний засіб при раку з порушеннями метаболізму ДНК.

Піперін викликає апоптоз і викликає зупинку клітинного циклу. Піперін є прооксидантним агентом і може стимулювати утворення активних форм кисню (АФК) у багатьох типах ракових клітин. АФК запускає деполяризацію мітохондріального мембранного потенціалу (ММР), що призводить до вивільнення цитохрому, активації каспаз та індукції апоптозу. Піперін може активувати як внутрішні, і зовнішні шляхи апоптозу. Крім індукції каспаз-опосередкованого апоптозу, піперин може інгібувати проліферацію клітин за допомогою зупинки клітинного циклу. Піперин може викликати зупинку клітинного циклу, безпосередньо зв'язуючись з декількома білками-мішенями, і залежно від типу клітин та поведінки пухлини він може зупиняти клітинний цикл у G1, G1/S або у фазі G2/M. На фазі G1 піперин зупиняє прогресування клітинного циклу за рахунок зниження рівня цикліну D та підвищення рівня р21. р21 є інгібітором циклінзалежних кіназ (CDK). Зокрема, p21 інгібує комплекс CDK2-цилцин Е з подальшим інгібуванням CDK2-залежного фосфорилювання pRb і ослабленням E1F2, таким чином блокуючи транскрипцію, індуковану E2F-1, і прогресування і через S-фазу. P21 також інгібує активність CDK2-цикліну A та CDK1-цикліну B, які необхідні для проходження через S-фазу та G2/M відповідно. Піперін посилює експресію р27. p27 може впливати на клітинний цикл декількома способами. Зокрема, p27 блокує активність CDK4-цикліну D та CDK6-цикліну D, викликаючи зупинку клітинного циклу G1. таким чином блокуючи транскрипцію, викликану E2F-1 і прогресію і через S-фазу. P21 також інгібує активність CDK2-цикліну A та CDK1-цикліну B, які необхідні для проходження через S-фазу та G2/M відповідно. Піперін посилює експресію р27. p27 може впливати на клітинний цикл декількома способами. Зокрема, p27 блокує активність CDK4-цикліну D та CDK6-цикліну D, викликаючи зупинку клітинного циклу G1. таким чином блокуючи транскрипцію, викликану E2F-1 і прогресію і через S-фазу. P21 також інгібує активність CDK2-цикліну A та CDK1-цикліну B, які необхідні для проходження через S-фазу та G2/M відповідно. Піперін посилює експресію р27. p27 може впливати на клітинний цикл декількома способами. Зокрема, p27 блокує активність CDK4-цикліну D та CDK6-цикліну D, викликаючи зупинку клітинного циклу G1.

Піперін змінює окисно-відновний гомеостаз клітинним та тканинноспецифічним шляхом, щоб уповільнити розвиток раку.

Відомо, що активні форми кисню (АФК), вільні радикали та кінцеві реактивні форми, що утворюються в результаті метаболічної активації прокарциногенів, відіграють вирішальну роль у розвитку раку (Liou and Storz, 2010 ). Як ферментативні, і неферментативні реакції сприяють утворенню АФК (Di Meo et al., 2016 ). Джерела ферментів, що створюють АФК, включають ряд ферментів, таких як НАДФН-оксидаза, індуцибельна синтаза оксиду азоту (iNOS), ксантиноксидаза (ХО), ліпоксигенази, циклооксигенази та системи ферментів цитохрому Р450 (Bachi et al., 2013 ). АФК також утворюються внаслідок неферментативної активності ланцюга перенесення електронів у мітохондріях (Murphy, 2009). Опосередковані піперином окиснювально-відновні зміни можуть впливати на клітинну фізіологію різними способами, які можуть бути специфічними для клітин або тканин, а також залежати від дози. Таким чином, залежно від контексту, піперин може підвищити виживання клітин або призвести до смерті клітини. Було показано, що піперин забезпечує захист від клітинного пошкодження, спричиненого окислювальним стресом, шляхом придушення АФК, вільних радикалів та реактивних метаболічних інтермедіатів (Mittal and Gupta, 2000 ; Srinivasan, 2007 ). Піперін є потужним антиоксидантом, особливо в низьких концентраціях, і потенційно може пом'якшувати окислювальний стрес, опосередкований АФК (Mittal and Gupta, 2000 ). Отже, піперин може пригнічувати окислювальний стрес та затримувати розвиток раку (Damanhouri and Ahmad, 2014). Доведено, що піперин зменшує окисні модифікації, спричинені хімічними канцерогенами (7,12-диметилбензантрацен, диметиламінометилазобензол і 3-метилхолантрен) у щуриній моделі раку товстої кишки (Khajuria et al., 1998 ). Було зазначено, що ці канцерогени виснажують глутатіон та значно посилюють утворення тіобарбітуричних реактивних речовин (TBARS). Однак введення піперину інгібувало утворення TBARS, збільшувало рівні глутатіону і відновлювало активність γ-GT і Na+, K+-АТФази, що пояснювало захисну роль піперину щодо спричиненого канцерогеном окисного пошкодження (Khajuria et al., 1998).). Пероральне введення піперину на мишачій моделі раку легені зменшувало окисний стрес, опосередкований перекисним окисленням ліпідів мітохондрій, і посилювало активність як ферментативної (супероксиддисмутаза, каталаза і глутатіонпероксидаза), так і неферментативної (відновлений). -оксидантна система захисту (Selvendiran et al., 2006 ).

Крім своїх антиоксидантних ефектів, піперин має потужну прооксидантну активність і давно відомо, що він впливає на окисно-відновний стан ракових клітин (Martin-Cordero et al., 2012 ). Через глибокі зміни в їх метаболізмі та сигнальних шляхах ракові клітини генерують високі рівні АФК, що в результаті призводить до посилення основного окислювального стресу (Liou and Storz, 2010). Такий стан підвищеного окисного стресу робить рак надзвичайно сприйнятливим до прооксидантних агентів, які збільшують утворення АФК до рівня, коли вони стають цитотоксичними. Піперін, зазвичай, у більш високих концентраціях, діє як потужний прооксидант, що призводить до збільшення утворення вільних радикалів. Наприклад, піперин активує радикал-опосередкований мітохондріальний шлях апоптозу в клітинах карциноми гепатоцелюлярної (рис (Figure4)4 ) (Gunasekaran та ін., 2017 ). Останнім часом редокс-опосередкована терапія раку викликала великий інтерес завдяки своїй протираковій активності (Wondrak, 2009 ; Gunasekaran et al., 2017). Піперін індукованої генерації АФК і подальша загибель клітин були вивчені в багатьох типах ракових клітин (рис (Figure4)4 ) (Яффа та ін., 2013 ). Введення навантажених піперином матів з нановолокон у ракові клітини HeLa та MCF7 викликало значне утворення ROS, що призводить до загибелі клітин (Jain et al., 2016 ). Піперін стимулює утворення ROS у порожнині рота плоскоклітинних клітин людини, які, у свою чергу, призводить до диссипації мітохондріального мембранного потенціалу (ММР), активації каспаз та клітинного циклу (рис (Figure4)4 ) (Сіддікуї та ін., 2017). Піперін також викликає ROS-залежну загибель клітин та зупинку клітинного циклу в клітинах раку прямої кишки аденокарциноми HRT-18 (Yaffe et al., 2013 ). Здатність піперину викликати апоптоз, викликаний окислювальним стресом, у ракових клітинах робить його потенційним хіміопрофілактичним засобом, специфічним для ракових клітин.

Піперін викликає зупинку клітинного циклу

Клітинний цикл є основним для підтримки безперервності проліферації клітин та забезпечення захисту клітин проліферуючих від пошкодження ДНК. Основними білковими регуляторами клітинного циклу є циклінзалежні кінази (CDK), цикліни та інгібітори CDK (CKI). Розвиток раку часто пов'язаний із втратою регуляції клітинного циклу (Collins et al., 1997 ; Feitelson et al., 2015 ). Відомо, що багато хіміопрофілактичних засобів модулюють прогресування клітинного циклу як частину їхнього хіміопрофілактичного механізму (Meeran and Katiyar, 2008 ). Піперин бере участь в арешті ракових клітин на різних фазах клітинного циклу за допомогою індукції та інгібування різних регуляторів білка та контрольних точок (фіг (Figure4).4 ) Наприклад, піперин затримує клітини меланоми SKMEL-28 та миші B16F0 у фазі G1 за допомогою пригнічення цикліну D1 та індукції p21 (Fofaria et al., 2014 ). Піперін, ймовірно, діє, викликаючи ROS-опосередковане пошкодження ДНК, на що вказує фосфорилювання H2AX на Ser139. Внаслідок пошкодження ДНК, викликаного піперином, активуються телеангіектазія атаксії та білок, пов'язаний з rad3 (ATR), та кіназа 1 контрольної точки (Chk1), що призводить до зупинки клітинного циклу та подальшого апоптозу (Fofaria et al., 2014 ). Піперін тривалий час вважався відповідальним за стимуляцію утворення АФК у ракових клітинах. Було виявлено, що агенти, що блокують АФК, такі як тирон, захищають ракові клітини від піперин-опосередкованого зупинки клітинного циклу та апоптозу (Fofaria et al., 2014). Викликана піперином генерація АФК була пов'язана з апоптозом у клітинах меланоми B16F10 та ракових клітинах аденокарциноми людини HRT-18 (Yaffe et al., 2013 ). Піперин зупиняє клітини карциноми товстої кишки HT-29 у фазі G1 за допомогою пригнічення циклінів D1 та D3 та їх активуючих партнерів CDK4 та CDK6, а також за допомогою інгібування фосфорилювання білка ретинобластоми (pRb) та індукції p21 та p27 (Y. 2015). Було виявлено, що піперин затримує клітини раку передміхурової залози (включаючи як андроген-залежні, ПК3 та андроген-незалежні, клітини LNCaP та DU145) у фазі G0/G1 через придушення циклінів (циклін D1 та циклін А) та активацію інгібіторів CDK (p2 p27). ). Однак затримка клітинного циклу в РС3 була менш вираженою, ніж у клітинах LNCaP і DU145 через менш помітну індукцію р21 і р27 в РС3 (Ouyang et al., 2013 ). Крім зупинки G0/G1, піперин затримує клітини остеосаркоми на фазі G2/M клітинного циклу за допомогою пригнічення цикліну B1 та посиленого фосфорилювання циклін-залежної кінази-1 (CDK1) та контрольної кінази 2 (Chk2) (Zhang et al. , 2015). Індукована піперином зупинка клітинного циклу G2/M фази також може бути помічена в клітинах HeLa і MCF-7, і в цьому випадку індукована піперином генерація АФК вважається відповідальною за індукцію зупинки клітинного циклу (Jain et al., 2016 ). Піперин може бути корисним при хіміопрофілактиці TNBC і гормонзалежних клітин раку молочної залози і без впливу на нормальне зростання епітеліальних клітин молочної залози. Піперин блокує ріст та інвазивність клітин TNBC за допомогою пригнічення G1-асоційованих (циклін D3, CDK4, E2F-1) та G2-асоційованих (циклін B, CDK1, Cdc25C) білків, а також індукції p21 (Greenshields et al. ., 2015). Примітно, що саме активація каспаз, а не утворення ROS бере участь у загибелі клітин, що викликана піперином, в клітинах TNBC. Інгібуючий вплив піперину на прогресування клітинного циклу свідчить про те, що піперин може стати перспективним хіміопрофілактичним засобом проти раку.

Піперін інгібує самооновлення ракових стовбурових клітин (CSCs)

Відомо, що ракові стовбурові клітини (CSC) існують за кількох форм раку людини і мають серйозні наслідки для хіміопрофілактики раку. Ракові стовбурові клітини піддаються постійному самооновленню та диференціюванню, що призводить до гетерогенної маси ракових клітин (Li et al., 2011 ). Аберантне самооновлення CSC сприяє виникненню пухлини та рецидиву раку (Economopoulou et al., 2012 ). Wnt / β-катенін, їжака і Паз три основних сигнальних шляхів, які регулюють самооновлення та диференціювання в ЦОК (рис (Figure5)5 ) (Wang та ін., 2016). На всі ці шляхи прямо чи опосередковано впливає піперин. Піперін інгібує сигнальний шлях Wnt/β-catenin у CSCs молочної залози (Kakarala et al., 2010 ) та модифікує властивості самооновлення CSC (Kim et al., 2012 ). Піперін відіграє важливу роль у підтримці балансу між клітинами, що діляться і покояться, впливаючи на ключові регулюючі білки в сигнальній мережі, такі як DKK-1, секретований білок, пов'язаний з кучерявим волоссям (sFRP2), специфічний для B-клітин. 1 (Bmi-1) та циклін-залежна кіназа 6 (CDK6) (Kim et al., 2012 ). Нещодавно було виявлено, що піперин пригнічує утворення маммосфери клітин раку молочної залози (Economopoulou et al., 2012). Однак неясно, чи є інгібуючий ефект піперину на освіту маммосфери прямою взаємодією піперину з Notch або індукцією змін передачі сигналів Wnt. Піперін також впливав на передачу hedgehog сигналів через його вплив на ядерний імпорт і активацію NF-κB, хоча вплив на передачу hedgehog сигналів неясно.

Піперін є потенційним інгібітором самооновлення ракових стовбурових клітин (CSCs). Піперін інгібує самооновлення ракових стовбурових клітин (CSCs) за допомогою його прямого або непрямого інгібуючого впливу на шляху Wnt/β-catenin, Hedgehog та Notch.

Піперін впливає на аутофагію та ER стрес на користь загибелі клітин

Піперін інгібує ріст та проліферацію клітин раку передміхурової залози за допомогою індукції аутофагії, на що вказує збільшення рівня LC3II у клітинах LNCaP та PC3 (Ouyang et al., 2013 ). Це може бути підтверджено спільним лікуванням піперину з лізосомальним інгібітором хлорохіном, що призводить до навіть посиленого утворення LC3B puncta на рівні клітин LNCaP і PC3, що вказує на те, що піперін індукує потік аутофагії (Ouyang et al., 2013 ). Піперін є ефективним інгібітором mTOR, ключовим негативним регулятором аутофагії. Піперин проявляє інгібуючу активність щодо mTORC1 у клітинах Caco-2 та HT-29 (Moreau and Kaur, 2017). Піперін блокує ріст клітин раку товстої кишки HT-29 за допомогою індукції аутофагії та індукції проапоптотичних компонентів стресу ER, таких як CHOP, GRP78, IRE1α та JNK, та інгібування фосфорилювання Akt та експресії сурвівіну. CHOP, також відомий як GADD153, є членом сімейства транскрипційних факторів C/EBP і відіграє життєво важливу роль в апоптозі, спричиненому стресом ендоплазматичної мережі (ER) (Yaffe et al., 2015 ).

Піперін інгібує ангіогенез

Ангіогенез, феномен утворення нової судинної системи крові з вже існуючої судинної системи, відіграє важливу роль на пізніх стадіях розвитку раку, дозволяючи пухлинам зростати у розмірах та метастазувати (Sharma et al., 2001 ). Піперін впливає на багато аспектів ангіогенезу. Нещодавно було показано, що піперин пригнічує проліферацію, міграцію та утворення канальців ендотеліальними клітинами пупкової вени людини (HUVEC) (Karar and Maity, 2011 ; Doucette et al., 2013). HUVEC часто використовуються як модельна система для розуміння регуляції та розвитку ангіогенезу. Піперін пригнічував ангіогенез, що індукується колагеном, в культурах експлантатів кільця аорти щурів та індуковану клітинами раку молочної залози ангіогенну активність у ембріонів курей. На молекулярному рівні піперин блокує фосфорилювання Akt по залишках Ser 473 та Thr 308, що призводить до інгібування передачі сигналів фосфоінозитид-3-кінази (PI3K)/Akt, яка є ключовим регулятором ангіогенезу та функції ендотеліальних клітин (Doucette et al., 2013 ) Фактор зростання ендотелію судин (VEGF) є потужним активатором передачі сигналів PI3K / Akt в ендотеліальних клітинах (Abid et al., 2004).). Отже, коли ендотеліальні клітини стимулюються VEGF, активація шляху PI3K у цих клітинах запускає міграцію клітин (Karar and Maity, 2011 ). Піперін блокує ангіогенез у трансплантаті карциноми молочної залози через його інгібуючу дію на експресію VEGF (Talib, 2017 ). Було також виявлено, що піперин у формі P. longum інгібує ангіогенез, викликаний клітинами меланоми B16F10, і VEGF, а також прозапальні клітини меланоми B16F10 у мишей C57BL/6 (Sunila and Kuttan, 2006).). VEGF також є важливим компонентом мікрооточення пухлини. Отже, ангіогенез залежить від мікрооточення пухлини. Мікрооточення пухлини складається з суміші молекул позаклітинного матриксу (ECM), пухлинних клітин, ендотеліальних клітин, фібробластів, асоційованих з раком, та імунно-чутливих клітин. Повідомлялося, що піперин впливає на мікрооточення пухлини, що підвищує можливість його використання для лікування та/або профілактики раку (Casey et al., 2015 ).

Піперін діє як ад'ювант для заснованої на TRAIL терапії TNBC

Потрійний негативний рак молочної залози людини (характеризується дефіцитом рецептора естрогену, рецептора прогестерону та HER2) є найбільш небезпечним типом раку молочної залози людини (Andergassen et al., 2017 ). Пов'язаний з некрозу пухлин ліганд, що індукує апоптоз (TRAIL), часто використовується для селективного індукування апоптозу в ракових клітинах (Mérino et al., 2007). Тим не менш, клінічне використання TRAIL-терапії часто обмежене через індукцію резистентності. Було запропоновано кілька методів для подолання TRAIL-стійкості ракових клітин, включаючи комбінацію TRAIL із харчовими фітохімічними речовинами. Піперин є потужним ад'ювантом TRAIL-опосередкованої загибелі клітин і сприяє TRAIL-індукованої загибелі клітин як у TRAIL-чутливих, так і в TRAIL-стійких клітинах потрійного негативного раку молочної залози за допомогою інгібування фосфорилювання сурвівіну та p65 (Abdelhamed . 2014 ).

Піперін може впливати на активність ферментативної системи метаболізму лікарського засобу

Піперин має хіміопрофілактичну дію, блокуючи метаболічну активацію деяких про-канцерогенів системою ферментів, що метаболізують ліки (DME) (Reen et al., 1996 ). Піперин пригнічує основний метаболізуючий лікарський засіб фермент CYP3A4 (Bhardwaj et al., 2002 ) та багато інших DME, які включають арилгідрокарбонову гідроксилазу (AHH), уридиндифосфат-глюкоронілтрансферазу (UDP-GT), UDP-глюкозодегідрогеназу (UDP-GDH), 5-ліпооксигенази, циклооксигенази-1 і цитохрому. 1985 ). Зазвичай вважається, що стимуляція глутатіон-метаболізуючих ферментів (наприклад, GPx, GR та G6PDH) забезпечує захисну перевагу для клітин проти різних реактивних метаболітів, таких як АФК та гранично реактивні форми канцерогенів (Selvendiran et al., 2005).). Додавання піперину на моделі канцерогенезу легень у мишей помітно знижувало активність ферментів I фази (NADPH-C-редуктази, cyt-p450 та cyt-b5), але викликало значне збільшення глутатіон-метаболізуючих ферментів (GPx, GR та G6PDH). , враховуючи його роль у хіміопрофілактиці раку (Selvendiran et al., 2005 ).

Піперін інгібує активність Р-глікопротеїну

Розвиток множинної лікарської стійкості (МЛУ) при раку є серйозною проблемою, яка обмежує використання хіміотерапевтичних засобів для успішного лікування раку (Gottesman and Pastan, 2015 ). Високоінвазивний фенотип, пов'язаний із злоякісним раком, часто обумовлений надмірною експресією p-глікопротеїну (P-gp) (також відомого як MDR1 або ABCB1). P-gp, мембранно-зв'язаний білок 170 кДа, належить до суперсімейства ABC (АТФ-зв'язувальна касета) і надає стійкість раковим клітинам, виступаючи як АТФ-залежного еффлюксного насоса для неймовірного ряду хіміотерапевтичних агентів (Ambudkar et al. 2003 ). Піперін є потужним інгібітором P-gp та MRP-1 (Manayi et al., 2017). Піперин зв'язується між консенсусною послідовністю петлі Walker A/P та петлею Walker C (лінкерний пептид) у нуклеотидзв'язувальному домені, який є критичним для пов'язаного з АТФ відтоку через P-gp (Singh et al., 2013 ). Піперін конкурує з сайтом зв'язування АТФ в P-gp, і з цією метою недавно були синтезовані два низькомолекулярні аналоги піперину Pip1 і Pip2, які показують кращу взаємодію з P-gp, ніж піперин in silico (Syed et al., 2017 ). Обидва ці аналоги при сумісному введенні з певними лікарськими засобами (такими як вінкрістин, колхіцин або паклітаксел) можуть звернути лікарську стійкість у P-gp-гіперекспресуючих клітинах KB (цервікальний) та SW480 (товстий кишечник).

Піперін посилює біодоступність ліків

Завдяки своєму інгібуючому впливу на активність P-gp, піперин діє як ефективний підсилювач біодоступності для низки хіміотерапевтичних агентів (Bhardwaj et al., 2002 ). Піперін вважається першим у світі науково підтвердженим підсилювачем біодоступності (Atal and Bedi, 2010 ). Для пояснення біоенхансерної активності піперину було запропоновано різні механізми. Наприклад, піперин інгібує P-gp і цитохром P450 3A4 (CYP3A4), обидва з яких сприяють первинній елімінації багатьох ліків (Atal and Bedi, 2010 ). Тільки CYP3A4 метаболізує ~ 50% проданих ліків (Zhou, 2008). Інші DME, на які впливає піперин, включають CYP1A1, CYP1B1, CYP1B2, CYP2E1, CYP3A4 і т. д. Таким чином, на всі ліки, які метаболізуються цими ферментами, впливає введення піперину, що робить піперин неспецифічним ферментна система (Atal et al., 1985 ). Піперин є інгібітором UDP-глюкуронозілтрансферази (Singh et al., 1986 ). Піперін суттєво посилював біодоступність багатьох хіміопрофілактичних засобів, таких як резвератрол, головним чином за рахунок інгібування глюкуронідування. Отже, коли вводять ресвератрол разом з піперином, концентрація резвератролу в плазмі значно підвищується (Johnson et al., 2011 ).

Піперін посилює радіосенсибілізацію пухлин, стійких до інших захворювань.м

Іонізуюче випромінювання (ІЧ) вже давно використовується в терапії раку (Baskar et al., 2014 ). Метою використання ІЧ у лікуванні раку є забезпечення того, щоб ракові клітини безпосередньо або як мінімум ставали нездатними до проліферації. Однак токсичність для нормальної тканини і радіорезистентність деяких пухлин, що обмежують дозу, обмежують клінічне використання IR у терапії раку (Kim et al., 2015 ). Було ідентифіковано багато фітохімікатів, які можуть специфічно знижувати поріг смерті ракових клітин при використанні разом із іонізуючим випромінюванням. Такі агенти відомі як радіосенсибілізатори. Недавнє дослідження показало, що піперин може посилювати радіочутливість ракових клітин, не впливаючи на чутливість нормальних клітин (Tak et al., 2012). Було виявлено, що піперин посилює індукований IR апоптоз у ракових клітинах, імовірно, за рахунок збільшення утворення АФК, що призводить до диссипації ММП та подальшої загибелі клітин (Tak et al., 2012 ). Також повідомлялося, що піперин діє як потужний фотосенсибілізатор ультрафіолетового (УФ)-B у клітинах меланоми миші B16F10 (Rafiq et al., 2015 ). Отже, при використанні у поєднанні з UVB піперин посилює утворення внутрішньоклітинних АФК і порушує гомеостаз внутрішньоклітинного кальцію, який разом з ослабленням шляхів передачі сигналів виживання призводить до посилення загибелі клітин у клітинах B16F10.

Піперін впливає на передачу сигналів UV-(B) і викликає апоптоз у клітинах раку шкіри, опромінених ультрафіолетом.

Ультрафіолетове випромінювання (УФ) -R викликає пошкодження ДНК (мутації) і викликає надмірне утворення активних форм кисню (АФК), що призводить до виникнення та розвитку раку. Піперін є потенційним фотохімопрофілактичним засобом. Піперін послаблює (УФ) -Р-індуковане пошкодження ДНК у кератиноцитах людського HaCaT завдяки своєму впливу на шляху NF-κB та Bax/Bcl-2 (Verma et al., 2017 ). Вважається, що піперин зв'язується з активним центром NF-κB та блокує його ядерну локалізацію. Змінена активність NF-κB, у свою чергу, запускає придушення генів апоптотичних маркерів та індукцію білків, що беруть участь у фотозахисті (Verma et al., 2017). Було показано, що піперин підвищує утворення АФК та порушує гомеостаз кальцію у клітинах меланоми B16F10. Піперін діє як потужний УФ-фотосенсибілізатор для клітин меланоми, викликаючи загибель клітин та ослаблення основних регуляторів сигнальних шляхів виживання (Rafiq et al., 2015 ). Вважається, що комбінація піперину та ультрафіолету може запропонувати можливу та практичну стратегію лікування меланоми в майбутньому.

Майбутні перспективи

Існує велика кількість алкалоїдів, які можуть запобігти розвитку раку. Багато природних алкалоїдів були скриновані, ідентифіковані та успішно перетворені на схвалені FDA протиракові препарати. Хіміопрофілактика з використанням фітохімікатів із фруктів, овочів та спецій є важливою профілактичною стратегією проти розвитку раку. Піперін останнім часом привернув багато уваги завдяки своїм хіміопрофілактичним властивостям. Піперин володіє потенційними хіміопрофілактичними властивостями, які можуть бути викликані зупинкою індукційного клітинного циклу, підвищеним апоптозом клітин, порушенням окисно-відновного гомеостазу, ослабленням самооновлення CSC, інгібуванням ангіогенезу, модуляцією стресу. -3K/Akt. Слід зазначити, що гідрофобна природа та погана розчинність у воді піперину обмежують клінічне використання цієї природної молекули. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей і він дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Інформація, зібрана нами у цьому огляді, показала, що піперин може специфічно впливати на різні типи ракових клітин та виявляти специфічні механізми дії відповідно до типу раку, на який він діє. Проте точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку остаточно не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку до кінця не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект. Точний механізм хіміопрофілактичної дії піперину на розвиток раку до кінця не вивчений. Отже, точний механізм дії піперину повинен бути підтверджений до того, як буде зроблено остаточні рекомендації щодо клінічного застосування цієї природної молекули. Надія полягає в тому, що піперин можна вводити з мінімальним ризиком для людей, що дасть значний хіміопрофілактичний ефект.

Авторський внесок

Р. Р. задумав ідею та написав рукопис, М.Б. відредагував рукопис та допоміг покращити якість цієї оглядової статті.

Заява про конфлікт інтересів

Автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних чи фінансових відносин, які можуть бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.

 

 

Без коментарів
Залишити коментар

ukUkrainian