Блог

МИДОФЕНАК - КОМФОРТ СУСТАВОВ / Исследования  / НТИС (SERB), Нью Дели, Индия

НТИС (SERB), Нью Дели, Индия

Подтверждения
Это исследование было профинансировано Научно-техническим исследовательским советом (SERB) Департамента науки и технологий, Нью-Дели, Индия, в рамках одобренного NPDF проекта под названием «Изучение роли новых химических веществ на основе натуральных продуктов (NCE) в определении устойчивости к терапии меланомой». через аутофагию, вызванную стрессом эндоплазматического ретикулума (ER) », номер файла: PDF / 2016/002730. Признана финансовая помощь RR Научно-техническим исследовательским советом (SERB), Vasant Kunj, Нью-Дели, Индия.

Рак является генетическим заболеванием, характеризующимся нерегулируемым ростом и распространением злокачественно трансформированных опухолевых клеток. Процесс развития рака проходит несколько этапов биохимических и генетических изменений в клетке-мишени. Было обнаружено, что некоторые диетические алкалоиды ингибируют молекулярные события и сигнальные пути, связанные с различными стадиями развития рака, и, следовательно, полезны при химиопрофилактике рака. Химиопрофилактика рака давно признана важной профилактической стратегией по снижению бремени рака в системе здравоохранения. Химиопрофилактика рака предполагает использование одного или нескольких фармакологически активных агентов для блокирования, подавления, предотвращения или реверсирования развития инвазивного рака.

Пиперин является активным алкалоидом с превосходным спектром терапевтической активности, таким как антиоксидант, противовоспалительное, иммуномодулирующее, противоастматическое, противосудорожное, антимутагенное, антимикобактериальное, противоамебное и противораковое действие. В этой статье мы предприняли попытку обобщить современные знания о пиперине, который поддерживает химиопрофилактический потенциал этого диетического фитохимического вещества. Многие механизмы были призваны понять химиопрофилактическое действие пиперина. 

Сообщалось, что пиперин ингибирует пролиферацию и выживание многих типов раковых клеток благодаря своему влиянию на активацию апоптотической передачи сигналов и ингибирование прогрессирования клеточного цикла. Известно, что пиперин воздействует на раковые клетки множеством других способов, таких как влияние на окислительно-восстановительный гомеостаз, ингибирование самообновления раковых стволовых клеток (CSC) и модуляция стресса ER и аутофагии. Пиперин может модифицировать активность многих ферментов и транскрипционных факторов для ингибирования инвазии, метастазирования и ангиогенеза. Пиперин является мощным ингибитором п-гликопротеина (P-gp) и оказывает значительное влияние на систему фермента метаболизма лекарственного средства (ДМЭ). Из-за своего ингибирующего влияния на активность P-gp, пиперин может обращать множественную лекарственную устойчивость (MDR) в раковых клетках и действует как усилитель биодоступности для многих химиотерапевтических агентов. В этой статье мы подчеркиваем потенциал пиперина в качестве многообещающего химиопрофилактического средства против рака, и знания, которые мы собрали в этом обзоре, могут быть применены при стратегическом планировании будущих исследований, в частности исследований с участием человека на пиперине.

Ключевые слова: рак, химиопрофилактика, пиперин, апоптоз, остановка клеточного цикла, самообновление, биодоступность

Введение

Рак является смертельной болезнью, которая влияет на здоровье человека в современном мире и приводит к огромным экономическим и человеческим потерям во всем мире (Siegel et al., 2017 ). Несколько генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни могут способствовать более высокому риску развития рака у людей. Интересно, что только 5–10% всех случаев рака связаны с генетическими дефектами (мутациями), унаследованными от родителя, тогда как остальные 90–95% случаев рака вызваны факторами окружающей среды и образом жизни (Anand et al., 2008 ). , Факторы образа жизни, часто связанные с развитием рака, включают нездоровое питание (например, обработанные продукты, красное мясо), курение сигарет, канцерогены в окружающей среде, воздействие ультрафиолета (УФ), стресс, ожирение и отсутствие физической активности (Anand et al., 2008).; Парса, 2012 ; Кацке и др., 2015 ). Одна только диета способствует ~ 30–35% случаев смерти от рака (Doll and Peto, 1981 ). Согласно оценкам GLOBOCAN, глобальное бремя новых случаев рака, по прогнозам, увеличится с 12,7 миллиона в 2008 году до 20,2 миллиона к 2030 году (Bray et al., 2012 ). Различные диетические агенты и «цельные продукты» обладают мощными профилактическими свойствами при раке, но на сегодняшний день лишь немногие из этих диетических агентов показали эффективность в испытаниях с участием человека (Scott et al., 2009 ). Эффективность профилактики рака зависит от выявления потенциальных факторов риска и понимания того, как на молекулярном уровне эти факторы вызывают инициацию и прогрессирование рака (Слоан и Гелбанд,2007 ). Лучшее понимание путей передачи сигналов и молекулярных событий, связанных с инициацией рака, может быть получено при наблюдении за пациентами с более высоким риском развития определенного типа рака. Приблизительно 40–50% случаев рака можно уменьшить, если стратеги общественного здравоохранения учтут имеющиеся знания о потенциальных факторах риска (Stewart et al., 2016 ).

Многие диетические компоненты (благодаря их потенциальным канцерогенным и мутагенным свойствам) могут инициировать рост опухоли на животных моделях и превращать нормальные клетки в массу опухолевых клеток (Zielinski, 2014 ). Тем не менее, многие эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что регулярное употребление здоровой диеты в форме фруктов и овощей может заметно снизить риск развития определенных видов рака (González-Vallinas et al., 2013 ). Фитохимические вещества, не питательные компоненты в рационе растительного происхождения, недавно привлекли значительное внимание к своей роли в профилактике рака (Landis-Piwowar and Iyer, 2014). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала определенные рекомендации по питанию, чтобы помочь людям минимизировать риск приобретения определенного типа рака. Нутригеномика может существенно улучшить наше понимание сложных взаимодействий фитохимических веществ с раковыми клетками и их потенциальной роли в профилактике рака (Braicu et al., 2017 ). Тем не менее, профилактика рака с помощью пищевых фитохимикатов считается недорогим, легко применимым и доступным подходом. Поэтому рекомендуется обучать людей тому, как употреблять фитохимические препараты в качестве стратегии профилактики рака (Pem and Jeewon, 2015 ).

Пищевые фитохимические вещества уже давно используются для их потенциала в качестве средств для профилактики рака, что привело к развитию химиопрофилактики рака (Wattenberg, 1985 ). Многие из этих фитохимических веществ прошли интервенционные испытания в связи с их потенциальной ролью в химиопрофилактике рака (Hosseini and Ghorbani, 2015 ). Пиперин, широко потребляемый диетический фитохимический препарат, обладает профилактическими свойствами против рака как на клеточных культурах, так и на животных моделях. В этой обзорной статье мы обсудим молекулярные механизмы, лежащие в основе химиопрофилактического действия пиперина, и их отношение к здоровью человека.

Важность пиперина в пище

Пиперин (1-Piperoylpiperidine, рис Рисунок1)1 ) является наиболее важным диетическим алкалоид преимущественно в плодах и корнях Piper шдгит L. (черный перец) и Piper лонгум L. (длинный перец) видов семейства Piperaceae (Zheng и др al., 2016 ). Черный перец, часто называемый «королем пряностей», использовался в индийских медицинских системах для лечения желудочно-кишечных и респираторных заболеваний (Gorgani et al., 2017). Характерная острота и резкий вкус перца обусловлено высоким содержанием в нем пиперина. Пиперин использовался во многих терапевтических целях в прошлом и, как ожидается, останется таковым в будущем. Пиперин является важным диетическим фитохимическим веществом из-за его присутствия в острой пище, а также из-за его фарамакологической активности (противовоспалительная, антиметастатическая, противораковая, ларвицидная, лейшманицидная, иммунодепрессивная, антимикобактериальная и противопаразитарная активность) (Freire-de-Lima et al., 2008 ; Lu et al., 2012 ; Sahi et al., 2012 ; Rafiq et al., 2015 ; Rodgers и др., 2016 ; Samuel и др., 2016 ; Philipova и др., 2017 ; Soutar et al.,2017 ). Пиперин был впервые отделен от экстрактов перца Гансом Кристианом Орстедом в 1819 году (Gorgani et al., 2017 ). Пиперин, наряду с его изомерами изопиперином, чавицином и изохавицином, принадлежит к семейству алкалоидов (Gorgani et al., 2017 ). Алкалоиды составляют группу природных органических соединений, которые содержат кольцевую структуру и основной атом азота. В целом, атом азота находится внутри гетероциклической кольцевой структуры (Корделл, 1981). Алкалоиды долгое время использовались в качестве резервуара для инфраструктуры обнаружения лекарств, и некоторые из этих алкалоидов уже были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), такие как камптотецин, известный ингибитор топоизомеразы I, и винбластин, который взаимодействует с тубулин, приводящий к митотической катастрофе (Lu et al., 2012 ). Профилактическое противораковое воздействие пиперина на некоторые виды вызывающих рак агентов, например 7,12-диметилбенз (а) антрацен и бензо (а) пирен, демонстрирует его потенциал в качестве химиопрофилактического средства против рака (Selvendiran et al., 2004 ; Vellaichamy et al., 2009 ). Чтобы лучше понять механистическую роль пиперина в химиопрофилактике рака, полезно знать, как развивается рак.

Структура пиперина. Пиперин представляет собой алкалоид, содержащий гетероциклическую кольцевую структуру и основной атом азота. Атом азота находится внутри кольцевой структуры.

Развитие рака: обзор

Развитие рака – это медленный и динамичный процесс, в котором генетически измененная клетка подвергается злокачественной трансформации с образованием массы опухолевых клеток (Cooper, 2000 ). Развитие рака состоит из по крайней мере трех отдельных , но взаимосвязанных этапов: инициирование, продвижение и прогрессии (злокачественная преобразование) , где рак может быть прервано с помощью фармакологически активных агентов (рис (Figure2)2 ) (Landis-Piwowar и Iyer, 2014 ). Хотя рак трудно поддается лечению, его можно предотвратить (Anand et al., 2008 ). На самом деле 30–40% всех случаев смерти от рака можно предотвратить с помощью соответствующих модификаций питания и минимизации воздействия канцерогенов в рационе и окружающей среде (Donaldson,2004 ). Большинство противораковых химиопрофилактических средств присутствует во фруктах, овощах и специях и может воздействовать на раковые клетки различными способами (Rajesh et al., 2015 ; Baena Ruiz and Salinas Hernandez, 2016 ). Однако валидация механизмов, с помощью которых эти компоненты подавляют рак, обязательна, прежде чем их можно будет прописать для рассмотрения в диетических порциях или до того, как их можно будет испытать в испытаниях на вмешательство человека (Greenwald, 2002 ). Пиперин, фармакологически безопасный алкалоид, был тщательно изучен на предмет его химиопрофилактических свойств (Gorgani et al., 2017). В этом обзоре мы обсудим концепцию химиопрофилактики рака и проанализируем последние достижения химиопрофилактического действия пиперина на молекулярном, клеточном и организменном уровнях, которые могут быть полезны при планировании будущих исследований и исследовании новых молекулярных мишеней для терапевтического вмешательства.

Критические шаги в процессе развития рака. Рак начинается с превращения нормальной клетки в инициированную клетку, которая подвергается распространению опухоли с образованием предраковых клеток и, наконец, прогрессирует до опухолевых клеток. Химиопрофилактические средства против рака могут мешать инициации (блокирующие агенты) или более поздним этапам этого многостадийного процесса (подавляющие агенты).

Механизм химиопрофилактики рака: обзор

Химиопрофилактика рака поощряет использование природных или синтетических агентов для прерывания процесса развития рака путем блокирования или подавления определенных молекулярных событий и сигнальных путей, связанных с развитием рака (Landis-Piwowar and Iyer, 2014 ). Химиопрофилактики были разделены на блокирующих агентов и агентов подавления (рис (Figure2)2 ) (Ваттенберг, 1985 ). Блокирующие агенты являются ингибиторами инициации опухоли. Подавляющие агенты, с другой стороны, подавляют превращение инициированных клеток в предраковые и / или опухолевые клетки (Wattenberg, 1985 ). Блокирующие агенты являются дополнительными к югу от разделены на три группы в соответствии с их механизмом действия (рис(Рис.3).3 ) Обычно комбинированная химиопрофилактическая стратегия предпочтительнее, чем химиопрофилактика с использованием одного агента. Комбинированный химиопрофилактический подход использует несколько химиопрофилактических агентов в низких дозах для достижения максимальной химиопрофилактической эффективности с минимальной токсичностью (Chen and Malhotra,2015). Например, GLAD, смесь гефитиниба, ликофелона, аторвастатина и α-дифторметилорнитина, подавляет онкогенез толстой кишки у мышей APC (Min / +) без токсичности (Mohammed et al.,2013). Комбинированные стратегии химиопрофилактики повышают вероятность того, что цельные продукты могут оказывать «фармакодинамическую синергию», когда воздействие из-за сочетания многочисленных фитохимических веществ более заметно, чем совокупная сумма воздействий отдельных фитохимических веществ (Ullah и Ahmad,2016 ).

Механизм химиопрофилактики рака. Химиопрофилактические средства против рака могут ингибировать метаболическое превращение прокарциногенов в их конечные реакционноспособные интермедиаты (блокирующие агенты группы I) и их последующее взаимодействие с ДНК, РНК и белками (блокирующие агенты III группы). Альтернативно, блокирующие агенты могут стимулировать детоксикацию канцерогенов (блокирующих агентов II группы), что приводит к их выведению из организма. Другие химиопрофилактические средства (подавляющие агенты) могут подавлять последующие этапы (продвижение, прогрессирование) развития рака. Некоторые химиопрофилактические агенты могут вести себя как блокирующие и подавляющие агенты.

Клинически, химиопрофилактика рака была классифицирована как первичная, вторичная и третичная профилактика. Первичная химиопрофилактика применяется для блокирования развития предраковых поражений, тогда как вторичная химиопрофилактика концентрируется на подавлении прогрессирования этих поражений до рака, а третичная химиопрофилактика направлена ​​на предотвращение рецидива или распространения первичного рака (Greenwald, 2002 ; Steward and Brown, 2013). ). Конечная цель всех форм химиопрофилактических подходов заключается в снижении заболеваемости раком и смертности от рака (Wattenberg, 1985).). Тем не менее, существует ряд ограничений, препятствующих клиническому применению химиопрофилактических средств, таких как денежные затраты и время, необходимое для проведения эпидемиологических исследований; разделение и очистка этих молекул; фармакокинетические и фармакодинамические свойства этих агентов (например, низкая биодоступность, низкая растворимость, низкая стабильность, метаболизм лекарств и т. д.). Примечательно, что пиперин глубоко гидрофобен и практически нерастворим в воде, что может затруднить его использование в клиниках. Учитывая, что пиперин широко употребляется как неотъемлемая часть рациона человека; Пиперин можно вводить людям с минимальной токсичностью и оценивать на клиническую эффективность.

Химиопрофилактические механизмы пиперина

Важность химиопрофилактики рака была признана на ранних этапах истории человечества благодаря идентификации и разработке ралоксифена и тамоксифена для профилактики рака молочной железы и ряда препаратов, которые могут лечить предраковые поражения кожи (Kelloff et al., 1999 ; Wu et al., 2011 ). Первое трансляционное исследование потенциального химиопрофилактического средства было проведено с использованием 13-цис-ретиноевой кислоты (производного витамина А), которая показала значительное уменьшение размера предраковых поражений лейкоплакии полости рта и предотвратила первичные опухоли головы и шеи (Lippman и Hong, 1992). Основные химиопрофилактические механизмы действия пиперина включают активацию апоптотических сигнальных каскадов, ингибирование пролиферации клеток, остановку клеточного цикла, изменения в окислительно-восстановительном гомеостазе, модуляцию стресса и аутофагии ER, ингибирование ангиогенеза, индукцию ферментов детоксикации и сенсибилизацию опухолей к лучевая терапия и химиотерапия (Manayi et al., 2017 ). Вышеупомянутые механизмы действия пиперина показывают, что пиперин может вносить значительный вклад в химиопрофилактику рака.

Пиперин вызывает апоптоз в раковых клетках как in vitro, так и in vivo

Известно, что многие химиопрофилактические средства вызывают апоптоз и используются для замедления роста опухоли. Апоптоз обычно осуществляется двумя основными путями: митохондриально-опосредованным внутренним путем и внешним рецептором, опосредованным смертью (Tanaka, 2013 ). На молекулярном уровне пиперин может влиять на многие эффекторные белки, участвующие в апоптотическом процессе, и может активировать как внутренние, так и внешние пути апоптоза. Пиперин подавлял развитие опухоли и метастазирование на мышиной модели опухоли молочной железы 4T1 (Lai et al., 2012 ). Введение пиперина к 4Т1 клеток активированного каспазы 3-опосредованный внутренний путь апоптоза и индуцированного цикла ареста G2 / M фазы клеточного через ослабление экспрессии циклина В1 (Lai и др., 2012 ) (рис) (Figure4).4 ) Обработка пиперином заметно снижала рост опухоли у модели голых мышей, ксенотрансплантированных андроген-зависимыми (PC3) и андроген-независимыми (LNCaP, DU145) клетками рака предстательной железы (Samykutty et al.,2013). Ингибирующее влияние пиперина на рост клеток рака предстательной железы сопровождается снижением экспрессии фосфорилированного STAT-3 и ядерного фактора -κB (NF-κB) (Samykutty et al.,2013). Обработка пиперином также нарушала экспрессию рецептора андрогена (AR) в клетках LNCaP. Следовательно, пиперин можно использовать в качестве потенциального химиопрофилактического средства при лечении рака предстательной железы. Пиперин является мощным ингибитором ангиогенеза, связанного с раком, и опухолевой инвазивности (Doucette et al.,2013). На инвазивность и метастатическое поведение раковых клеток часто влияют матриксные металлопротеиназы (ММР), а специфическая экспрессия ММР-1, ММР-3, ММР-9 и ММР-13 связана с метастазированием и инвазивностью клеток рака молочной железы in vitro. (Balduyck et al., 2000 ). Пиперин значительно снижал метастатическое поведение клеток 4T1, уменьшая экспрессию MMP-9 и MMP-3 (Lai et al., 2012 ). Пиперин подавляет экспрессию MMP-9, индуцированную форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA), благодаря своему ингибирующему влиянию на активность протеинкиназы C-α (PKCα) / внеклеточной регулируемой сигналом киназы (ERK) 1/2 и ингибирование NF активность -κB / AP-1 (Hwang et al., 2011). Эти исследования показывают, что пиперин может играть роль в модулировании сигнальных сетей, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), процессом, который регулирует метастазирование, самообновление раковых стволовых клеток (CSC) и внутриопухолевую гетерогенность (Chaffer et al., 2016 ; Kim et al., 2017 ; Shibue and Weinberg, 2017 ). Пиперин также является очень хорошим антиметастатическим средством против канцерогенеза легких, инициируемого клетками меланомы мыши B16F10 у мышей (Pradeep and Kuttan, 2002 ) и подавляющего PMA-индуцированного инвазивного действия клеток фибросаркомы человека HT-1080 (Hwang et al., 2011).). Пероральное введение пиперина заметно уменьшало повреждение ДНК и сшивки ДНК-белок в экспериментальной модели бензо (а) пирен-индуцированного канцерогенеза легких (Selvendiran et al., 2006 ). Пиперин, по-видимому, усиливает свое химиопрофилактическое действие в отношении канцерогенеза в легких за счет модуляции уровней гликопротеинов в сыворотке и тканях, которые являются одним из ключевых биомаркеров неопластической трансформации (Selvendiran et al., 2006 ). Пиперин демонстрирует превосходную противоопухолевую эффективность против HER2-сверхэкспрессирующих клеток рака молочной железы человека благодаря его ингибирующему влиянию на передачу сигналов ERK1 / 2 и блокаду экспрессии SREBP-1 и FAS (Do et al., 2013). Пиперин является мощным ингибитором экспрессии MMP-9, индуцированной эпидермальным фактором роста (EGF), и действует посредством ингибирования активации NF-κB и AP-1 и путем вмешательства в сигнальные пути ERK1 / 2, p38 MAPK и Akt, что приводит к ингибированию миграция клеток. Следовательно, пиперин может служить перспективным химиопрофилактическим средством при раке молочной железы человека с избыточной экспрессией HER2 (Do et al., 2013 ). Многие регуляторы выживания клеток, такие как NF-κB, c-Fos, CREB и ATF2, сильно ингибируются пиперином (Pradeep and Kuttan, 2004 ). Пиперин также является ингибитором сурвивина, и эта информация использовалась для терапевтического вмешательства при нейробластоме, опухоли эмбрионального происхождения (Muthukumar and Vanisree, 2011 ; Sattarinezhad et al., 2015). Сурвивин является важным антиапоптотическим белком, который значительно активируется при нейробластоме (Hagenbuchner et al., 2016 ). Пиперин может ингибировать активность фермента тирозинкиназы EGFR, который является одной из ключевых мишеней потенциальных химиопрофилактических средств (Kelloff et al., 1996 ; Paarakh et al., 2015 ). Недавние доказательства показали, что пиперин можно использовать для подавления развития рака путем воздействия на последовательности ДНК человеческого G-квадруплекса (Tawani et al., 2016). G-квадруплексные ДНК-структуры представляют собой четырехцепочечные ДНК-структуры, которые генерируются путем плоско-квадратного расположения G-квартетов во время метаболизма ДНК и играют жизненно важную роль в регуляции клеточных процессов, которые могут способствовать развитию рака. Пиперин связывается с высокой аффинностью с G-квадруплексной ДНК и, в частности, со структурой G-квадруплекса, образованной в области промотора c-myc (Tawani et al., 2016 ). Способность пиперина связывать структуры G-квадруплекса делает его полезным в качестве сильного химиопрофилактического средства при раке с нарушениями метаболизма ДНК.

Пиперин вызывает апоптоз и вызывает остановку клеточного цикла. Пиперин является прооксидантным агентом и может стимулировать образование активных форм кислорода (АФК) во многих типах раковых клеток. АФК запускает деполяризацию митохондриального мембранного потенциала (ММР), что приводит к высвобождению цитохрома с, активации каспаз и индукции апоптоза. Пиперин может активировать как внутренние, так и внешние пути апоптоза. В дополнение к индукции каспаз-опосредованного апоптоза, пиперин может ингибировать пролиферацию клеток посредством остановки клеточного цикла. Пиперин может вызывать остановку клеточного цикла, напрямую связываясь с несколькими белками-мишенями, и в зависимости от типа клеток и поведения опухоли он может останавливать клеточный цикл в G1, G1 / S или в фазе G2 / M. На фазе G1 пиперин останавливает прогрессирование клеточного цикла за счет снижения уровня циклина D и повышения уровня р21. р21 является ингибитором циклинзависимых киназ (CDK). В частности, p21 ингибирует комплекс CDK2-цилцин Е с последующим ингибированием CDK2-зависимого фосфорилирования pRb и ослаблением E1F2, таким образом блокируя транскрипцию, индуцированную E2F-1, и прогрессирование в и через S-фазу. P21 также ингибирует активность CDK2-циклина A и CDK1-циклина B, которые необходимы для прохождения через S-фазу и G2 / M соответственно. Пиперин усиливает экспрессию р27. p27 может влиять на клеточный цикл несколькими способами. В частности, p27 блокирует активность CDK4-циклина D и CDK6-циклина D, вызывая остановку клеточного цикла G1. таким образом блокируя транскрипцию, вызванную E2F-1 и прогрессию в и через S-фазу. P21 также ингибирует активность CDK2-циклина A и CDK1-циклина B, которые необходимы для прохождения через S-фазу и G2 / M соответственно. Пиперин усиливает экспрессию р27. p27 может влиять на клеточный цикл несколькими способами. В частности, p27 блокирует активность CDK4-циклина D и CDK6-циклина D, вызывая остановку клеточного цикла G1. таким образом блокируя транскрипцию, вызванную E2F-1 и прогрессию в и через S-фазу. P21 также ингибирует активность CDK2-циклина A и CDK1-циклина B, которые необходимы для прохождения через S-фазу и G2 / M соответственно. Пиперин усиливает экспрессию р27. p27 может влиять на клеточный цикл несколькими способами. В частности, p27 блокирует активность CDK4-циклина D и CDK6-циклина D, вызывая остановку клеточного цикла G1.

Пиперин изменяет окислительно-восстановительный гомеостаз клеточным и тканеспецифическим путем, чтобы замедлить развитие рака

Известно, что активные формы кислорода (АФК), свободные радикалы и конечные реактивные формы, образующиеся в результате метаболической активации прокарциногенов, играют решающую роль в развитии рака (Liou and Storz, 2010 ). Как ферментативные, так и неферментативные реакции способствуют образованию АФК (Di Meo et al., 2016 ). Источники ферментов, которые создают АФК, включают ряд ферментов, таких как НАДФН-оксидаза, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), ксантиноксидаза (ХО), липоксигеназы, циклооксигеназы и системы ферментов цитохрома Р450 (Bachi et al., 2013 ). АФК также образуются в результате неферментативной активности цепи переноса электронов в митохондриях (Murphy, 2009). Опосредованные пиперином окислительно-восстановительные изменения могут влиять на клеточную физиологию различными способами, которые могут быть специфичными для клеток или тканей, а также зависеть от дозы. Таким образом, в зависимости от контекста, пиперин может повысить выживаемость клеток или привести к смерти клетки. Было показано, что пиперин обеспечивает защиту от клеточного повреждения, вызванного окислительным стрессом, путем подавления АФК, свободных радикалов и реактивных метаболических интермедиатов (Mittal and Gupta, 2000 ; Srinivasan, 2007 ). Пиперин является мощным антиоксидантом, особенно в низких концентрациях, и потенциально может смягчать окислительный стресс, опосредованный АФК (Mittal and Gupta, 2000 ). Следовательно, пиперин может подавлять окислительный стресс и задерживать развитие рака (Damanhouri and Ahmad, 2014). Доказано, что пиперин уменьшает окислительные модификации, вызванные химическими канцерогенами (7,12-диметилбензантрацен, диметиламинометилазобензол и 3-метилхолантрен) в крысиной модели рака толстой кишки (Khajuria et al., 1998 ). Было отмечено, что эти канцерогены истощают глутатион и значительно усиливают образование тиобарбитурических реактивных веществ (TBARS). Однако введение пиперина ингибировало образование TBARS, увеличивало уровни глутатиона и восстанавливало активность γ-GT и Na +, K + -АТФазы, что объясняло защитную роль пиперина в отношении вызванного канцерогеном окислительного повреждения (Khajuria et al., 1998).). Пероральное введение пиперина на мышиной модели рака легкого уменьшало окислительный стресс, опосредованный перекисным окислением липидов митохондрий, и усиливало активность как ферментативной (супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза), так и неферментативной (восстановленный глутатион, витамин Е и витамин С) анти. -оксидантная система защиты (Selvendiran et al., 2006 ).

Помимо своих антиоксидантных эффектов, пиперин обладает мощной прооксидантной активностью и давно известно, что он влияет на окислительно-восстановительное состояние раковых клеток (Martin-Cordero et al., 2012 ). Из-за глубоких изменений в их метаболизме и сигнальных путях раковые клетки генерируют высокие уровни АФК, что в итоге приводит к усилению основного окислительного стресса (Liou and Storz, 2010). Такое состояние повышенного окислительного стресса делает рак чрезвычайно восприимчивым к прооксидантным агентам, которые увеличивают образование АФК до уровня, при котором они становятся цитотоксичными. Пиперин, обычно в более высоких концентрациях, действует как мощный прооксидант, что приводит к увеличению образования свободных радикалов. Например, пиперин активирует радикал-опосредованной митохондриальной путь апоптоза в клетках карциномы гепатоцеллюлярной (рис (Figure4)4 ) (Gunasekaran и др., 2017 ). В последнее время редокс-опосредованная терапия рака вызвала большой интерес благодаря своей противораковой активности (Wondrak, 2009 ; Gunasekaran et al., 2017). Пиперин индуцированной генерация АФК и последующая гибель клеток были изучены во многих типах раковых клеток (рис (Figure4)4 ) (Яффа и др., 2013 ). Введение нагруженных пиперином матов из нановолокон в раковые клетки HeLa и MCF7 вызывало значительное образование ROS, приводящее к гибели клеток (Jain et al., 2016 ). Пиперин стимулирует образование ROS в полости рта плоскоклеточный клеток человека , которые , в свою очередь , приводит к диссипации митохондриального мембранного потенциала (ММР), активацию каспаз и клеточного цикла (рис (Figure4)4 ) (Сиддикуи и др., 2017). Пиперин также вызывает ROS-зависимую гибель клеток и остановку клеточного цикла в клетках рака прямой кишки аденокарциномы HRT-18 (Yaffe et al., 2013 ). Способность пиперина вызывать апоптоз, вызванный окислительным стрессом, в раковых клетках делает его потенциальным химиопрофилактическим средством, специфичным для раковых клеток.

Пиперин вызывает остановку клеточного цикла

Клеточный цикл является основополагающим для поддержания непрерывности пролиферации клеток и обеспечения защиты пролиферирующих клеток от повреждения ДНК. Основными белковыми регуляторами клеточного цикла являются циклинзависимые киназы (CDK), циклины и ингибиторы CDK (CKI). Развитие рака часто связано с потерей регуляции клеточного цикла (Collins et al., 1997 ; Feitelson et al., 2015 ). Известно, что многие химиопрофилактические средства модулируют прогрессирование клеточного цикла как часть их химиопрофилактического механизма (Meeran and Katiyar, 2008 ). Пиперин участвует в аресте раковых клеток на разных фазах клеточного цикла посредством индукции и ингибирования различных регуляторов белка и контрольных точек (фиг (Figure4).4 ) Например, пиперин задерживает клетки меланомы SKMEL-28 и мыши B16F0 в фазе G1 посредством подавления циклина D1 и индукции p21 (Fofaria et al., 2014 ). Пиперин, вероятно, действует, вызывая ROS-опосредованное повреждение ДНК, на что указывает фосфорилирование H2AX на Ser139. В результате повреждения ДНК, вызванного пиперином, активируются телеангиэктазия атаксии и белок, связанный с rad3 (ATR), и киназа 1 контрольной точки (Chk1), приводящая к остановке клеточного цикла и последующему апоптозу (Fofaria et al., 2014 ). Пиперин долгое время считался ответственным за стимуляцию образования АФК в раковых клетках. Было обнаружено, что агенты, блокирующие АФК, такие как тирон, защищают раковые клетки от пиперин-опосредованного остановки клеточного цикла и апоптоза (Fofaria et al., 2014). Вызванная пиперином генерация АФК была связана с апоптозом в клетках меланомы B16F10 и раковых клетках аденокарциномы человека HRT-18 (Yaffe et al., 2013 ). Пиперин останавливает клетки карциномы толстой кишки HT-29 в фазе G1 посредством подавления циклинов D1 и D3 и их активирующих партнеров CDK4 и CDK6, а также посредством ингибирования фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb) и индукции p21 и p27 (Yaffe et al. al., 2015). Было обнаружено, что пиперин задерживает клетки рака предстательной железы (включая как андроген-зависимые, ПК3 и андроген-независимые, клетки LNCaP и DU145) в фазе G0 / G1 через подавление циклинов (циклин D1 и циклин А) и активацию ингибиторов CDK (p21 и p27). ). Однако задержка клеточного цикла в РС3 была менее выраженной, чем в клетках LNCaP и DU145, из-за менее заметной индукции р21 и р27 в РС3 (Ouyang et al., 2013 ). Помимо остановки G0 / G1, пиперин задерживает клетки остеосаркомы на фазе G2 / M клеточного цикла посредством подавления циклина B1 и усиленного фосфорилирования циклин-зависимой киназы-1 (CDK1) и контрольной киназы 2 (Chk2) (Zhang et al. , 2015). Индуцированная пиперином остановка клеточного цикла G2 / M фазы также может быть замечена в клетках HeLa и MCF-7, и в этом случае индуцированная пиперином генерация АФК считается ответственной за индукцию остановки клеточного цикла (Jain et al., 2016 ). Пиперин может быть полезен при химиопрофилактике TNBC и гормонзависимых клеток рака молочной железы и без влияния на нормальный рост эпителиальных клеток молочной железы. Пиперин блокирует рост и инвазивность клеток TNBC посредством подавления G1-ассоциированных (циклин D3, CDK4, E2F-1) и G2-ассоциированных (циклин B, CDK1, Cdc25C) белков, а также индукции p21 (Greenshields et al. ., 2015). Примечательно, что именно активация каспаз, а не образование ROS участвует в вызванной пиперином гибели клеток в клетках TNBC. Ингибирующее влияние пиперина на прогрессирование клеточного цикла свидетельствует о том, что пиперин может стать перспективным химиопрофилактическим средством против рака.

Пиперин ингибирует самообновление раковых стволовых клеток (CSCs)

Известно, что раковые стволовые клетки (CSC) существуют при нескольких формах рака человека и имеют серьезные последствия для химиопрофилактики рака. Раковые стволовые клетки подвергаются постоянному самообновлению и дифференцировке, что приводит к гетерогенной массе раковых клеток (Li et al., 2011 ). Аберрантное самообновление CSC способствует возникновению опухоли и рецидиву рака (Economopoulou et al., 2012 ). Wnt / β-катенин, ежа и Паз три основных сигнальных путей , которые регулируют самообновление и дифференцировку в ЦОК (рис (Figure5)5 ) (Wang и др., 2016). На все эти пути прямо или косвенно влияет пиперин. Пиперин ингибирует сигнальный путь Wnt / β-catenin в CSCs молочной железы (Kakarala et al., 2010 ) и модифицирует свойства самообновления CSC (Kim et al., 2012 ). Пиперин играет важную роль в поддержании баланса между делящимися и покоящимися клетками, воздействуя на ключевые регулирующие белки в сигнальной сети, такие как DKK-1, секретируемый белок, связанный с вьющимися волосами (sFRP2), специфичный для B-клеток сайт интеграции вируса мышиного лейкоза Молони 1 (Bmi-1) и циклин-зависимая киназа 6 (CDK6) (Kim et al., 2012 ). Недавно было обнаружено, что пиперин ингибирует образование маммосферы клеток рака молочной железы (Economopoulou et al., 2012). Однако неясно, является ли ингибирующий эффект пиперина на образование маммосферы прямым взаимодействием пиперина с Notch или индукцией изменений в передаче сигналов Wnt. Пиперин также оказывал влияние на передачу сигналов hedgehog через его влияние на ядерный импорт и активацию NF-κB, хотя влияние на передачу сигналов hedgehog неясно.

Пиперин является потенциальным ингибитором самообновления раковых стволовых клеток (CSCs). Пиперин ингибирует самообновление раковых стволовых клеток (CSCs) посредством его прямого или косвенного ингибирующего воздействия на пути Wnt / β-catenin, Hedgehog и Notch.

Пиперин влияет на аутофагию и ER стресс в пользу гибели клеток

Пиперин ингибирует рост и пролиферацию клеток рака предстательной железы посредством индукции аутофагии, на что указывает увеличение уровня LC3II в клетках LNCaP и PC3 (Ouyang et al., 2013 ). Это может быть подтверждено совместным лечением пиперина с лизосомальным ингибитором хлорохином, что приводит к даже усиленному образованию LC3B puncta на уровне клеток LNCaP и PC3, что указывает на то, что пиперин индуцирует поток аутофагии (Ouyang et al., 2013 ). Пиперин является эффективным ингибитором mTOR, ключевым негативным регулятором аутофагии. Пиперин проявляет ингибирующую активность в отношении mTORC1 в клетках Caco-2 и HT-29 (Moreau and Kaur, 2017). Пиперин блокирует рост клеток рака толстой кишки HT-29 посредством индукции аутофагии и индукции проапоптотических компонентов стресса ER, таких как CHOP, GRP78, IRE1α и JNK, и ингибирования фосфорилирования Akt и экспрессии сурвивина. CHOP, также известный как GADD153, является членом семейства транскрипционных факторов C / EBP и играет жизненно важную роль в апоптозе, вызванном стрессом эндоплазматической сети (ER) (Yaffe et al., 2015 ).

Пиперин ингибирует ангиогенез

Ангиогенез, феномен образования новой сосудистой системы крови из уже существующей сосудистой системы, играет важную роль на поздних стадиях развития рака, позволяя опухолям расти в размерах и метастазировать (Sharma et al., 2001 ). Пиперин влияет на многие аспекты ангиогенеза. Недавно было показано, что пиперин ингибирует пролиферацию, миграцию и образование канальцев эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVEC) (Karar and Maity, 2011 ; Doucette et al., 2013). HUVEC часто используются в качестве модельной системы для понимания регуляции и развития ангиогенеза. Пиперин подавлял индуцируемый коллагеном ангиогенез в культурах эксплантатов кольца аорты крыс и индуцированную клетками рака молочной железы ангиогенную активность у эмбрионов кур. На молекулярном уровне пиперин блокирует фосфорилирование Akt по остаткам Ser 473 и Thr 308, что приводит к ингибированию передачи сигналов фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / Akt, которая является ключевым регулятором ангиогенеза и функции эндотелиальных клеток (Doucette et al., 2013 ) , Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является мощным активатором передачи сигналов PI3K / Akt в эндотелиальных клетках (Abid et al., 2004).). Следовательно, когда эндотелиальные клетки стимулируются VEGF, активация пути PI3K в этих клетках запускает миграцию клеток (Karar and Maity, 2011 ). Пиперин блокирует ангиогенез в трансплантате карциномы молочной железы через его ингибирующее влияние на экспрессию VEGF (Talib, 2017 ). Было также обнаружено, что пиперин в форме P. longum ингибирует ангиогенез, вызванный клетками меланомы B16F10, и VEGF, а также провоспалительные клетки меланомы B16F10 у мышей C57BL / 6 (Sunila and Kuttan, 2006).). VEGF также является важным компонентом микроокружения опухоли. Следовательно, ангиогенез напрямую зависит от микроокружения опухоли. Микроокружение опухоли состоит из смеси молекул внеклеточного матрикса (ECM), опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов, ассоциированных с раком, и иммунно-чувствительных клеток. Сообщалось, что пиперин влияет на микроокружение опухоли, что повышает возможность его использования для лечения и / или профилактики рака (Casey et al., 2015 ).

Пиперин действует как адъювант для основанной на TRAIL терапии TNBC

Тройной негативный рак молочной железы человека (характеризующийся дефицитом рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и HER2) является наиболее опасным типом рака молочной железы человека (Andergassen et al., 2017 ). Связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), часто используется для селективного индуцирования апоптоза в раковых клетках (Mérino et al., 2007). Тем не менее, клиническое использование TRAIL-терапии часто ограничено из-за индукции резистентности. Было предложено несколько методов для преодоления TRAIL-устойчивости раковых клеток, включая комбинацию TRAIL с пищевыми фитохимическими веществами. Пиперин является мощным адъювантом TRAIL-опосредованной гибели клеток и способствует TRAIL-индуцированной гибели клеток как в TRAIL-чувствительных, так и в TRAIL-устойчивых клетках тройного негативного рака молочной железы посредством ингибирования фосфорилирования сурвивина и p65 (Abdelhamed et al., 2014 ).

Пиперин может влиять на активность ферментативной системы метаболизма лекарственного средства

Пиперин обладает химиопрофилактическим действием, блокируя метаболическую активацию некоторых про-канцерогенов системой ферментов, метаболизирующих лекарства (DME) (Reen et al., 1996 ). Пиперин ингибирует основной метаболизирующий лекарственное средство фермент CYP3A4 (Bhardwaj et al., 2002 ) и многие другие DME, которые включают арилгидрокарбоновую гидроксилазу (AHH), уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазу (UDP-GT), UDP-глюкозодегидрогеназу (UDP-GDH), 5-липооксигеназы, циклооксигеназы-1 и цитохрома P450 (Atal et al., 1985 ). Обычно считается, что стимуляция глутатион-метаболизирующих ферментов (например, GPx, GR и G6PDH) обеспечивает защитное преимущество для клеток против различных реактивных метаболитов, таких как АФК и предельно реактивные формы канцерогенов (Selvendiran et al., 2005).). Добавление пиперина на модели канцерогенеза легких у мышей заметно снижало активность ферментов I фазы (NADPH-C-редуктазы, cyt-p450 и cyt-b5), но вызывало значительное увеличение глутатион-метаболизирующих ферментов (GPx, GR и G6PDH). , учитывая его роль в химиопрофилактике рака (Selvendiran et al., 2005 ).

Пиперин ингибирует активность Р-гликопротеина

Развитие множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) при раке является серьезной проблемой, которая ограничивает использование химиотерапевтических средств для успешного лечения рака (Gottesman and Pastan, 2015 ). Высокоинвазивный фенотип, связанный со злокачественным раком, часто обусловлен избыточной экспрессией p-гликопротеина (P-gp) (также известного как MDR1 или ABCB1). P-gp, мембранно-связанный белок 170 кДа, принадлежит к суперсемейству ABC (АТФ-связывающая кассета) и придает устойчивость раковым клеткам, выступая в качестве АТФ-зависимого эффлюксного насоса для невероятного ряда химиотерапевтических агентов (Ambudkar et al., 2003 ). Пиперин является мощным ингибитором P-gp и MRP-1 (Manayi et al., 2017). Пиперин связывается между консенсусной последовательностью петли Walker A / P и петлей Walker C (линкерный пептид) в нуклеотидсвязывающем домене, который является критическим для связанного с АТФ оттока через P-gp (Singh et al., 2013 ). Пиперин конкурирует с сайтом связывания АТФ в P-gp, и с этой целью недавно были синтезированы два низкомолекулярных аналога пиперина Pip1 и Pip2, которые показывают лучшее взаимодействие с P-gp, чем пиперин in silico (Syed et al., 2017 ). Оба этих аналога при совместном введении с определенными лекарственными средствами (такими как винкристин, колхицин или паклитаксел) могут обратить лекарственную устойчивость в P-gp-гиперэкспрессирующих клетках KB (цервикальный) и SW480 (толстый кишечник).

Пиперин усиливает биодоступность лекарств

Благодаря своему ингибирующему влиянию на активность P-gp, пиперин действует как эффективный усилитель биодоступности для ряда химиотерапевтических агентов (Bhardwaj et al., 2002 ). Пиперин считается первым в мире научно подтвержденным усилителем биодоступности (Atal and Bedi, 2010 ). Для объяснения биоэнхансерной активности пиперина были предложены различные механизмы. Например, пиперин ингибирует P-gp и цитохром P450 3A4 (CYP3A4), оба из которых способствуют первичной элиминации многих лекарств (Atal and Bedi, 2010 ). Только CYP3A4 метаболизирует ~ 50% продаваемых лекарств (Zhou, 2008). Другие DME, на которые влияет пиперин, включают CYP1A1, CYP1B1, CYP1B2, CYP2E1, CYP3A4 и т. Д. Таким образом, на все лекарства, которые метаболизируются этими ферментами, воздействует введение пиперина, что делает пиперин неспецифическим ингибитором различных форм цитохрома P -450 ферментная система (Atal et al., 1985 ). Пиперин является ингибитором UDP-глюкуронозилтрансферазы (Singh et al., 1986 ). Пиперин существенно усиливал биодоступность многих химиопрофилактических средств, таких как резвератрол, главным образом за счет ингибирования глюкуронидирования. Следовательно, когда ресвератрол вводят вместе с пиперином, концентрация резвератрола в плазме значительно повышается (Johnson et al., 2011 ).

Пиперин усиливает радиосенсибилизацию опухолей, устойчивых к другим заболеваниям

Ионизирующее излучение (ИК) уже давно используется в терапии рака (Baskar et al., 2014 ). Целью использования ИК в лечении рака является обеспечение того, чтобы раковые клетки непосредственно или как минимум становились неспособными к пролиферации. Однако ограничивающие дозу токсичность для нормальной ткани и радиорезистентность некоторых опухолей ограничивают клиническое использование IR в терапии рака (Kim et al., 2015 ). Было идентифицировано много фитохимикатов, которые могут специфически снижать порог смерти раковых клеток при использовании в сочетании с ионизирующим излучением. Такие агенты известны как радиосенсибилизаторы. Недавнее исследование показало, что пиперин может усиливать радиочувствительность раковых клеток, не влияя на чувствительность нормальных клеток (Tak et al., 2012). Было обнаружено, что пиперин усиливает индуцированный IR апоптоз в раковых клетках, предположительно, за счет увеличения образования АФК, что приводит к диссипации ММП и последующей гибели клеток (Tak et al., 2012 ). Также сообщалось, что пиперин действует как мощный фотосенсибилизатор ультрафиолетового (УФ) -B в клетках меланомы мыши B16F10 (Rafiq et al., 2015 ). Следовательно, при использовании в сочетании с UVB пиперин усиливает образование внутриклеточных АФК и нарушает гомеостаз внутриклеточного кальция, который вместе с ослаблением путей передачи сигналов выживания приводит к усилению гибели клеток в клетках B16F10.

Пиперин влияет на передачу сигналов UV- (B) и вызывает апоптоз в клетках рака кожи, облученных ультрафиолетом

Ультрафиолетовое излучение (УФ) -R вызывает повреждение ДНК (мутации) и вызывает чрезмерное образование активных форм кислорода (АФК), что приводит к возникновению и развитию рака. Пиперин является потенциальным фотохимопрофилактическим средством. Пиперин ослабляет (УФ) -Р-индуцированное повреждение ДНК в кератиноцитах человеческого HaCaT благодаря своему влиянию на пути NF-κB и Bax / Bcl-2 (Verma et al., 2017 ). Считается, что пиперин связывается с активным центром NF-κB и блокирует его ядерную локализацию. Измененная активность NF-κB, в свою очередь, запускает подавление генов апоптотических маркеров и индукцию белков, участвующих в фотозащите (Verma et al., 2017). Было показано, что пиперин повышает образование АФК и нарушает гомеостаз кальция в клетках меланомы B16F10. Пиперин действует как мощный УФ-фотосенсибилизатор для клеток меланомы, вызывая гибель клеток и ослабление основных регуляторов сигнальных путей выживания (Rafiq et al., 2015 ). Считается, что комбинация пиперина и ультрафиолета может предложить возможную и практическую стратегию лечения меланомы в будущем.

Будущие перспективы

Существует большое количество алкалоидов, которые могут предотвратить развитие рака. Многие природные алкалоиды были скринированы, идентифицированы и успешно превращены в одобренные FDA противораковые препараты. Химиопрофилактика с использованием фитохимикатов из фруктов, овощей и специй является важной профилактической стратегией против развития рака. Пиперин в последнее время привлек много внимания благодаря своим химиопрофилактическим свойствам. Пиперин обладает потенциальными химиопрофилактическими свойствами, которые могут быть вызваны остановкой индукционного клеточного цикла, повышенным апоптозом клеток, нарушением окислительно-восстановительного гомеостаза, ослаблением самообновления CSC, ингибированием ангиогенеза, модуляцией стресса ER и аутофагией, влиянием на Wnt / β- катенин и ингибирование сигнальных путей PI-3K / Akt. Следует отметить, что гидрофобная природа и плохая растворимость в воде пиперина ограничивают клиническое использование этой природной молекулы. Информация, собранная нами в этом обзоре, показала, что пиперин может специфически воздействовать на различные типы раковых клеток и проявлять специфические механизмы действия в соответствии с типом рака, на который он действует. Однако точный механизм химиопрофилактического действия пиперина на развитие рака до конца не изучен. Следовательно, точный механизм действия пиперина должен быть подтвержден до того, как будут сделаны окончательные рекомендации по клиническому применению этой природной молекулы. Надежда состоит в том, что пиперин можно вводить с минимальным риском для людей и что он даст значительный химиопрофилактический эффект. Информация, собранная нами в этом обзоре, показала, что пиперин может специфически воздействовать на различные типы раковых клеток и проявлять специфические механизмы действия в соответствии с типом рака, на который он действует. Однако точный механизм химиопрофилактического действия пиперина на развитие рака до конца не изучен. Следовательно, точный механизм действия пиперина должен быть подтвержден до того, как будут сделаны окончательные рекомендации по клиническому применению этой природной молекулы. Надежда состоит в том, что пиперин можно вводить с минимальным риском для людей и что он даст значительный химиопрофилактический эффект. Информация, собранная нами в этом обзоре, показала, что пиперин может специфически воздействовать на различные типы раковых клеток и проявлять специфические механизмы действия в соответствии с типом рака, на который он действует. Однако точный механизм химиопрофилактического действия пиперина на развитие рака до конца не изучен. Следовательно, точный механизм действия пиперина должен быть подтвержден до того, как будут сделаны окончательные рекомендации по клиническому применению этой природной молекулы. Надежда состоит в том, что пиперин можно вводить с минимальным риском для людей и что он даст значительный химиопрофилактический эффект. точный механизм химиопрофилактического действия пиперина на развитие рака до конца не изучен. Следовательно, точный механизм действия пиперина должен быть подтвержден до того, как будут сделаны окончательные рекомендации по клиническому применению этой природной молекулы. Надежда состоит в том, что пиперин можно вводить с минимальным риском для людей и что он даст значительный химиопрофилактический эффект. точный механизм химиопрофилактического действия пиперина на развитие рака до конца не изучен. Следовательно, точный механизм действия пиперина должен быть подтвержден до того, как будут сделаны окончательные рекомендации по клиническому применению этой природной молекулы. Надежда состоит в том, что пиперин можно вводить с минимальным риском для людей и что он даст значительный химиопрофилактический эффект.

Авторский вклад

Р. Р. задумал идею и написал рукопись, М.Б. отредактировал рукопись и помог улучшить качество этой обзорной статьи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

 

 

Без комментариев
Оставить комментарий